人生就是博-尊龙凯时期刊：Cancer Cell IF：445 DOI：10.1016/j.ccell.202506007

研究背景

低级别浆液性卵巢癌（LGSC）是源于浆液性边界性肿瘤（SBT）的惰性恶性肿瘤，其临床特点包括缓慢生长和广泛转移。尽管LGSC对传统化疗的反应不佳，且预后较差，但其与SBT之间的遗传突变特征（如KRAS/BRAF/ERBB2）有所重叠，具体的转化机制尚未阐明。特别是微乳头结构的中间态病灶，其是否预示着更高的风险，以及LGSC在空间层面逐渐建立侵袭能力的过程，仍需进一步探讨。本研究通过空间转录组平台GeoMxDSP和空间蛋白组分析，系统描绘了SBT向LGSC转变的空间分子图谱，重点关注了上皮细胞、肿瘤基质及其交互的空间转录特征，揭示了肿瘤进展过程中的关键通路及潜在靶点，为转化治疗提供了新的分子依据。

实验设计与技术手段

本研究纳入了来自多名患者的卵巢肿瘤样本，涵盖了浆液性肿瘤演化的关键阶段，包括：边界性浆液性肿瘤（SBT）样本来自4位患者；微乳头型SBT（SBT-MP）样本来自4位患者，呈现更高癌变风险的中间态；原发性低级别浆液性癌（LGSC-PT）样本来自3位患者；转移性LGSC（LGSC-Met）样本来自3位LGSC-PT患者的配对转移灶，主要分布于网膜等远端区域。所有样本均采用连续切片进行分析，空间蛋白组平台用于检测特定细胞类型的蛋白表达谱，同时在GeoMxDSP平台对上皮区与基质区进行空间转录分析。通过对不同病理阶段和组织区域的表达差异进行比较，构建了空间演化轨迹，并识别关键通路与潜在靶点。

主要发现

1. 从边界性肿瘤到低级别浆液性癌的空间分子演化路径

研究明确描绘了从SBT到微乳头型SBT（SBT-MP），再到LGSC及其转移灶的空间演化路径。在SBT-MP阶段，空间转录组分析表明，MAPK通路、c-MET及ERF、SRC等促迁移信号显著上调，为后续的恶性转化奠定基础。此外，从SBT到LGSC，肿瘤上皮区域逐步激活促增殖与促迁移基因簇，表明SBT-MP具有明确的“癌变中间体”特征。

2. 癌细胞与基质细胞的协同进化形成促迁移信号网络

在LGSC的进展过程中，空间转录组揭示了肿瘤上皮细胞与基质细胞之间的动态变化，形成了一种协同的促迁移状态。上皮细胞激活了类似神经特征的基因（如NOVA2、SNCG、SLIT2），表明它们获得了类似神经迁移的功能；同时，基质区域显著富集了成纤维细胞活化相关基因（如NNMT、MMP14、SPARC），提示其形成了促癌的CAF表型。上皮与基质之间形成了互作配对（如FN1–整合素、MMP14–SDC1等），构建了促迁移信号轴，体现了空间邻接区域间的高度协同表达。这一点说明LGSC的发展并非单一癌细胞的结果，而是肿瘤与基质之间长期协同作用的产物。

3. 识别CDK4/6与FOLR1作为可转化治疗的靶点

通过空间表达趋势与多组学整合分析，研究锁定了两个高表达的潜在治疗靶点：CDK6与FOLR1。在LGSC小鼠模型中，CDK4/6抑制剂milciclib与FOLR1抗体偶联药物mirvetuximab soravtansine的联合使用显著抑制了肿瘤体积、腹水及远端转移，为缺乏有效治疗方案的LGSC患者提供了具有临床可转化前景的靶向组合方案。

总结

本研究利用GeoMxDSP空间转录组平台和空间蛋白检测技术，首次系统构建了SBT向LGSC进展的多阶段空间图谱。研究揭示了微乳头结构在转化过程中的生物学意义，发现了肿瘤与基质细胞通过空间协同演化形成的促迁移信号轴，并识别了可被药物靶向的关键分子，如NOVA2、NNMT、FOLR1等。此研究不仅加深了对LGSC空间病理机制的了解，也为精准识别高危SBT病灶与个性化治疗提供了新的思路与空间分子依据，正如人生就是博-尊龙凯时所倡导的，以引领未来医学的创新方向。