导读：你是否想过，肿瘤内部的“缺氧环境”能够激活潜藏于人体内的“古老病毒”，从而成为免疫系统对抗癌症的秘密武器？《CELL》近期的研究颠覆了以往的认知，揭示了低氧诱导因子（HIF）如何调控内源性逆转录病毒（ERVs），为癌症免疫治疗开辟了全新的路径！

HIF（低氧诱导因子）：在肿瘤微环境中，低氧通过稳定HIF-1α/2α来推动肿瘤的进展、代谢重编程和免疫逃逸。

内源性逆转录病毒（ERVs）：人类基因组中约8%的逆转录病毒序列，通常处于表观沉默状态，但在癌症中可能被重新激活，生成病毒样蛋白或RNA，进而触发天然免疫反应（如通过cGAS-STING通路）。

研究概览

核心发现：

（1）HIF调控ERVs的初步验证与系统鉴定

研究团队首先通过多组学实验发现，HIF2α通过表观遗传调控（如DNA甲基化）激活内源性逆转录病毒（ERVs）的表达，而pVHL则通过泛素化降解HIF2α来抑制这一过程。

为系统性地识别HIF2α应答性ERVs，研究人员分别对不同的786-O细胞组进行了RNA-seq和qPCR验证，组别包括VHL恢复、HIF2抑制剂的处理和CRISPR基因编辑。结果显示，HIF2调控的ERVs在患者的肿瘤中普遍存在，并且与HIF2通路的活性呈正相关。

（2）HIF2α直接结合并调控ERVs

接下来，研究小组通过ChIP-seq和PRO-seq技术明确了HIF2α直接绑定ERV基因组区域并调节其转录。

（3）ERVs可翻译为HLA结合肽段

研究还利用多核糖体测序和质谱分析，发现HIF2α调控的ERVs能够翻译为由HLA I类分子呈递的肽段。在相关细胞中，共鉴定到26个受pVHL抑制的ERVs翻译活性。

（4）ERVs在癌细胞中特异性表达

单细胞测序结果表明，HIF调控的ERVs在肾癌细胞中高表达，而在免疫细胞中表达较低。此外，CA9和PTPRC的标记验证了这一特异性。

（5）肾癌样本中ERV肽段的免疫原性

在11例晚期肾癌患者的肿瘤样本中，识别到22个ERV来源的HLA结合肽段，并进一步验证了这些肽段的免疫原性。

（6）ERV肽段在免疫治疗中的临床相关性

研究分析了接受免疫检查点抑制剂（ICI）或异体干细胞移植（allo-SCT）的肾癌患者，发现ERV反应性T细胞与治疗效果相关。

总结：这项研究不仅为癌症免疫治疗提供了新的科学依据，还展现了内源性逆转录病毒在应对癌症中的潜力。想要了解更多信息，欢迎咨询人生就是博-尊龙凯时！